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頤和青年榜

鐘翔博士榮獲:2019“頤和”青年創新獎

作者:更新日期:2019-05-31 10:19:27來源:

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文章概況:

農業農村部動物生理生化重點實驗室推薦青年學者
南京農業大學副教授
人物簡介

副教授(碩士生導師)、鐘山學者學術新秀。2005年廣西大學動物科技學院本科畢業。2005-2010年在南京農業大學碩博連讀,師從王恬教授;2008年在美國密蘇里哥倫比亞大學和普渡大學進行交流和學習;2010年至今,在南京農業大學動物科技學院工作;2014-2015年,2017-2019年,在美國芝加哥大學做訪問學者,分別師從Eugene Chang和Chuan He教授。

研究方向為動物營養與表觀遺傳 (m6A RNA 甲基化)及免疫學,先后主持國家自然科學基金面上項目2項、青年基金1項、以及江蘇省自然科學基金面上項目、教育部博士點基金、中央高校基本科研業務費自主創新重點項目等多項科研項目,在Cell子刊Cell Reports (IF 8.28)等期刊發表SCI論文21篇,中文核心期刊論文20多篇,申請國家發明專利一項,參編多部教材,獲公派出國留學回國人員績效考核優秀。

成果介紹

人體內具有一個很酷的時鐘——生物鐘,它由基因和蛋白質打造,是生物進化的禮物。生物鐘掌控著我們每天生活的節奏:什么時候安然入睡,什么時候精神飽滿地醒來。長期的生物鐘紊亂可導致糖尿病、高血脂、肥胖等代謝性疾病和免疫系統疾病。2017年的諾貝爾生理醫學獎授予生物鐘研究領域的Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, Michael W. Young三位科學家,他們發現了世界上第一個生物鐘基因,揭示了細胞控制生物鐘的內在機制。然而,生物鐘調控生理、代謝和行為等生命活動的機制十分復雜,仍需要進一步深入探究。

N6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物RNA上最豐富的一種轉錄后甲基化修飾,在基因表達、RNA剪切、mRNA運輸與翻譯等方面均發揮重要的調控作用。動態和可逆的m6A甲基化修飾廣泛參與哺乳動物的發育、免疫、腫瘤生成和轉移、干細胞更新、脂肪分化等生命過程。目前,m6A RNA甲基化是否參與生物鐘對機體脂代謝的調控尚未清楚。

針對以上科學問題,我們系統深入研究了生物鐘基于m6A RNA 甲基化調控肝臟脂代謝的機制。利用基因敲除技術,我們將C57BL/6J小鼠肝臟中的生物鐘核心基因Bmal1敲除,結果導致小鼠體重增加、血清和肝臟膽固醇和甘油三酯水平顯著升高。進一步研究發現,肝臟特異性敲除Bmal1基因可導致m6A甲基化酶METTL3和結合蛋白YTHDF2在基因和蛋白水平上升高,同時降低PPARa基因的表達。高效液相質譜分析發現,Bmal1基因敲除小鼠肝臟中m6A的水平顯著升高。為了進一步研究生物鐘對m6A RNA 甲基化的影響,我們分析了野生型小鼠肝臟METTL3、METTL14、YTHDF2、ALKBH5、FTO基因及m6A在24h內的動態變化,結果發現這些基因及m6A具有24 h的晝夜振蕩節律,而在Bmal1基因敲除小鼠中這些基因的晝夜節律失調,提示m6A RNA 甲基化受到生物鐘的調節。采用免疫共沉淀和m6A-seq的高通量測序發現,Bmal1基因敲除增加許多基因m6A的水平,特別是PPARa基因在3’UTR區域的m6A RNA 甲基化豐度顯著升高。體外研究發現,將m6A甲基化酶METTL3敲低可降低PPARa基因的m6A水平,并增加PPARamRNA的穩定性,從而升高PPARamRNA的表達,并降低細胞脂質的積累。在機制上,我們將YTHDF2質粒轉染到細胞中,再采用抗體將mRNA富集,發現YTHDF2可結合到PPARa基因,并影響其穩定性和基因表達,從而調控脂代謝。最后,我們發現ROS可顯著提高PPARa基因的m6A水平,提示Bmal1基因敲除可能通過誘導肝臟ROS水平而影響m6A RNA 甲基化修飾。總之,Bmal1基因敲除可誘導ROS水平的升高,提高METTL3、YTHDF2和m6A的水平,從而降低脂代謝關鍵基因PPARa的表達,最終影響肝臟脂代謝。該研究闡明了生物鐘通過m6A RNA 甲基化修飾調控肝臟脂代謝的新機制,彌補了該領域的空白,為預防和治療糖尿病、肥胖和高血脂等代謝性疾病提供了新思路。同時,也為動物營養學的研究和應用提供理論基礎和指導。

成果代表性論文或發明專利

題目:生物鐘基于m6A RNA 甲基化調控肝臟脂代謝

摘要:轉錄調控的晝夜節律對脂代謝的穩態具有重要作用,該節律的失調可導致糖尿病、高血脂、肥胖等代謝性疾病。目前,m6A RNA甲基化是否參與生物鐘對機體脂代謝的調控尚未清楚。在該研究中,我們發現m6A RNA甲基化具有24 h的動態節律,提示m6A RNA 甲基化受到生物鐘的調節。肝臟特異性敲除生物鐘基因Bmal1可增加m6A RNA甲基化水平,特別是PPARa基因的m6A RNA 甲基化豐度顯著升高。體外研究發現,將m6A甲基化酶METTL3敲低可降低PPARa基因的m6A水平,并增加PPARamRNA的穩定性,從而升高PPARamRNA的表達,并降低細胞脂質的積累。在機制上,YTHDF2可結合到PPARa基因,并影響其穩定性和基因表達,從而調控脂代謝。體內外研究表明,ROS可提高PPARa基因的m6A水平,提示Bmal1基因敲除可能通過誘導肝臟ROS水平而影響m6A RNA 甲基化修飾。該研究揭示了生物鐘調控代謝的新方式,拓展了人們對生物鐘、m6A RNA甲基化修飾和代謝相互關系的認識。

所屬課題:國家自然科學基金面上項目

研究方向:營養代謝的表觀遺傳調控

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